Kenevirden elde edilen bir kannabinoid olan Cannabinol (CBN), Alzheimer, Parkinson ve travmatik beyin yaralanmaları gibi nörolojik bozuklukları tedavi edebilen nöroprotektif özellikler sunar. Çalışmaları, CBN ve onun yeni geliştirilen analoglarının, bu hastalıklarda ortak bir faktör olan nöronlardaki mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu nasıl önlediğini ayrıntılarıyla anlatıyor.
Ekip dört CBN bazlı bileşiği sentezledi ve bunlardan özellikle birinin meyve sineği beyin hasarı modelinde oldukça etkili olduğunu buldu. Bu bulgular sadece CBN’nin terapötik potansiyelini vurgulamakla kalmıyor, aynı zamanda çeşitli nörolojik durumlarda beyin hücresi ölümünü hafifletmeyi amaçlayan gelecekteki tedavilerin de önünü açıyor.
Ana unsurlar:
- CBN ve türevleri, nörolojik bozukluklarda hücre ölümünü önlemek için çok önemli olan mitokondriyal fonksiyonu geliştirerek nöronları koruma konusunda umut vaat ediyor.
- Salk ekibi dört yeni CBN analoğu geliştirdi; bunlardan biri, meyve sineklerindeki travmatik beyin hasarının tedavisinde önemli bir etkinlik göstererek, insanlarda terapötik kullanım potansiyeline işaret ediyor.
- Bu araştırma, birçok vakıf ve NIH hibesi tarafından desteklenerek, yaşa bağlı nörolojik bozuklukların tedavisindeki öneminin ve potansiyel etkisinin altı çizildi.
- 65 yaşın üzerindeki her 10 kişiden biri, Alzheimer veya Parkinson gibi yaşa bağlı bir nörolojik bozukluk geliştiriyor, ancak bu popülasyon için tedavi seçenekleri hala yetersiz.
- Bilim insanları, kanabinoidlerin (kannabis bitkisinden elde edilen, iyi bilinen THC (tetrahidrokannabinol) ve CBD (kannabidiol) gibi bileşikler) bir çözüm sunup sunamayacağını araştırmaya başladı.
- CBN (kannabinol) adı verilen daha az bilinen üçüncü bir kanabinoid, yakın zamanda daha hafif, daha az psikoaktif maddenin klinik potansiyelini keşfetmeye başlayan araştırmacıların ilgisini çekti.
- Yeni bir çalışmada Salk Enstitüsü’ndeki bilim insanları, CBN’nin beyni yaşlanmaya ve nörodejenerasyona karşı nasıl koruduğunu açıklamaya yardımcı oluyor ve bulgularını potansiyel tedavi yöntemleri geliştirmek için kullanıyor.
- Araştırmacılar, standart CBN molekülünden daha nöroprotektif olan, CBN’den ilham alan dört bileşik yarattılar; bunlardan biri, Drosophila meyve sineği modelinde travmatik beyin hasarının tedavisinde oldukça etkiliydi.
- 29 Mart 2024’te Redox Biology’de yayınlanan bulgular , travmatik beyin hasarı, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörolojik bozuklukların tedavisinde CBN’nin umut vaat ettiğini gösteriyor ve ayrıca CBN’nin beyin üzerindeki etkilerine ilişkin daha ileri çalışmaların, CBN’nin geliştirilmesine nasıl ilham verebileceğini vurguluyor. Klinik kullanıma yönelik yeni tedaviler.
- Araştırmanın kıdemli yazarı Araştırma Profesörü Pamela Maher, “CBN sadece nöroprotektif özelliklere sahip olmakla kalmıyor, aynı zamanda türevlerinin çeşitli nörolojik bozukluklar için yeni terapötikler olma potansiyeline sahip” diyor.
- “CBN’de bu nörolojik korumayı yapan aktif grupları tespit edebildik, daha sonra bunları daha fazla nöroprotektif yeteneğe ve ilaca benzer etkinliğe sahip türev bileşikler oluşturacak şekilde geliştirebildik.”
- Pek çok nörolojik bozukluk, güç üreten mitokondrilerin işlevsizliği nedeniyle nöron adı verilen beyin hücrelerinin ölümünü içerir. CBN, nöroprotektif etkisini bu mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu önleyerek elde ediyor; ancak CBN’nin bunu tam olarak nasıl yaptığı ve bilim adamlarının CBN’nin nöroprotektif yeteneklerini geliştirip geliştiremeyeceği belirsizliğini koruyor.
- Salk ekibi daha önce CBN’nin, nöronları oksitoz/ferroptoz adı verilen bir hücre ölümü biçimine karşı korumak için mitokondriyal fonksiyonun birçok özelliğini modüle ettiğini bulmuştu.
- CBN’nin nöroprotektif aktivitesinin bu mekanizmasını ortaya çıkardıktan sonra, bu aktiviteyi daha fazla karakterize etmek ve geliştirmek için hem akademik hem de endüstriyel ilaç keşif yöntemlerini uygulamaya başladılar.
- Öncelikle CBN’yi küçük parçalara ayırdılar ve parçanın özelliklerini kimyasal olarak analiz ederek bu parçalardan hangisinin en etkili nöroprotektör olduğunu gözlemlediler. İkinci olarak, bu parçaların güçlendirildiği dört yeni CBN analoğunu (kimyasala benzer) tasarlayıp oluşturdular, ardından bunları ilaç taramasına taşıdılar.
- Maher’in laboratuvarında ilk yazar ve doktora sonrası araştırmacı olan Zhibin Liang, “Beyne daha verimli bir şekilde girebilecek, daha hızlı hareket edebilecek ve CBN’nin kendisinden daha güçlü bir nöroprotektif etki üretebilecek CBN analogları arıyorduk” diyor.
- “Buluştuğumuz dört CBN analogu, tıbbi kimyasal özellikleri geliştirmişti; bu da heyecan vericiydi ve bunları terapötik olarak kullanma hedefimiz açısından gerçekten önemliydi.”
- Ekip, dört CBN analoğunun kimyasal tıbbi özelliklerini test etmek için bunları fare ve insan sinir hücresi kültürlerine uyguladı. Oksitoz/ferroptozu üç farklı şekilde başlattıklarında, dört analogun her birinin 1) hücreleri ölmekten koruyabildiklerini ve 2) normal CBN ile karşılaştırıldığında benzer nöroprotektif yeteneklere sahip olduklarını buldular.
- Başarılı analoglar daha sonra travmatik beyin hasarına ilişkin Drosophila meyve sineği modelinde teste tabi tutuldu . Analoglardan biri olan CP1, travmatik beyin hasarının tedavisinde özellikle etkiliydi; hastalığın başlangıcından sonra en yüksek hayatta kalma oranını üretti.
- Maher, “Bulgularımız, CBN’nin terapötik potansiyelinin yanı sıra, onun ilaca benzer özelliklerini çoğaltmak ve geliştirmek için sahip olduğumuz bilimsel fırsatı göstermeye yardımcı oluyor” diyor.
- “Bir gün bu CBN analogunu büyük bir maçtan önceki gün futbolculara ya da hastaneye gelen araba kazasından kurtulanlara verebilir miyiz? Bu bileşiklerin beyni daha fazla hasardan korumada ne kadar etkili olabileceğini görmek bizi heyecanlandırıyor.”
- Gelecekte araştırmacılar bu CBN analoglarını taramaya, karakterize etmeye ve kimyasal tasarımlarını geliştirmeye devam edecekler. Ayrıca yaşa bağlı nörodejenerasyon ve beyin hücrelerindeki, özellikle de mitokondrideki değişikliklere daha yakından bakmaya başlayacaklar ve bu ilaç benzeri bileşikleri hücresel sağlığı geliştirmek ve yaşla birlikte nöronal işlev bozukluğunu önlemek için nasıl daha iyi uyarlayabileceğimizi soracaklar.
- Nörolojik bozukluklar için yeni kanabinol bazlı oksitoz/ferroptoz inhibitörlerinin parça bazlı ilaç keşfi ve biyolojik değerlendirmesi
- Oksitoz/ferroptozun düzenlediği hücre ölümü yolu, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları ve travmatik beyin hasarı da dahil olmak üzere çok çeşitli nörolojik bozukluklarla patofizyolojik ilişkisi nedeniyle yeni ortaya çıkan bir araştırma alanıdır.
- Oksitozu/ferroptozu inhibe edecek yeni nöroterapötiklerin geliştirilmesi, bu ve diğer nörolojik hastalıkların tedavisi için heyecan verici fırsatlar sunmaktadır.
- Daha önce kanabinolün (CBN), mitokondriyi hedef alarak ve nöronal hücrelerdeki fonksiyonlarını modüle ederek benzersiz, güçlü bir oksitoz/ferroptoz inhibitörü olduğunu keşfetmiştik.
- CBN’nin faydalı etkileri için hangi temel farmakoforların ve kimyasal alanın gerekli olduğunu daha fazla açıklamak için, burada CBN’nin yapı-aktivite ilişkisini belirlemek için oksitoz/ferroptoz kullanan hücre bazlı fenotipik taramalarla birlikte fragman bazlı bir ilaç keşif stratejisi sunuyoruz.
- Ortaya çıkan bilgiler, yalnızca nöronal hücre modellerinde CBN ile görülen nöroproteksiyonun mikromolar altı potansiyelini ve mitokondri modüle edici aktiviteleri korumakla kalmayıp aynı zamanda daha iyi ilaç benzeri özelliklere sahip olan dört yeni CBN analoğunun, CP1-CP4’ün geliştirilmesine yol açtı.
- Ayrıca, CBN ile karşılaştırıldığında analog CP1, hafif travmatik beyin hasarının Drosophila modelinde gelişmiş in vivo etkinlik gösterir. Bu çalışmalar birlikte, oksitoz/ferroptoza karşı nörolojik korumaya katkıda bulunan kannabinoidlerin temel moleküler yapı iskelelerini tanımlamaktadır.
- Ayrıca , yeni terapötik bileşiklerin değerlendirilmesi için Drosophila modelleri kullanılarak in vitro hücre bazlı analizlerin ve hızlı in vivo çalışmaların birleştirilmesinin avantajlı yaklaşımını da vurgulamaktadırlar .
